雪鐵龍大 C4 畢加索的安全配置非常豐富。

主動安全方面，配備了大量電子輔助系統，如坡道起步輔助系統，能在 2 秒鐘內自動穩住坡上車輛，確保駕駛員換踏板時不溜車；電子自動駐車系統，不僅熄火后自動鎖止車輪，還能根據車輛負載和天氣調整剎車力度；ESP 電控車輛穩定行駛系統，隨時監控車輛狀態，危險時及時提供幫助。

被動安全方面，在歐洲碰撞測試中獲 5 星級最高評價。車架結構全面加固，車輛前后預設吸能區，發動機總成下部有輔助受力通道，能合理引導正面受力，吸收撞擊沖擊力。

同時，配備 7 個安全氣囊，主副駕駛氣囊彈出壓力和體積依撞擊程度而定，中央固定集控式方向盤讓前排氣囊爆出形狀優化，增強防護，膝部氣囊和側氣簾有效保護胸腔和小腿。

還有前后排安全帶未系報警器、防盜保護裝置以及 ISOFIX 兒童三點式錨固座椅等，全方位保障乘員安全。