梅賽德斯-奔馳 CLS 的安全性能非常出色。它配備了豐富且實用的安全配置，為駕駛者和乘客提供了全方位的保障。

比如主動式頭枕，在車輛尾部受到較強撞擊時，能防止頭部猛烈晃動，降低受傷可能，撞擊后還能自動回復原位，無需維修，據調查可降低 75%因追尾造成的頸椎傷害。

主動安全系統能在 80 - 180km/h 的車速范圍內，持續監測并判斷駕駛員是否疲勞或走神，若有會發出聲頻警示信號。

主/被動安全配置齊全，包括自動泊車、零胎壓續航輪胎、自動駐車、陡坡緩降、上坡輔助、膝部氣囊、HUD 抬頭顯示、剎車防抱死、制動力分配、剎車輔助、牽引力控制、主動降噪、發動機啟停、側安全氣簾、手機無線充電、夜視系統、LED 日間行車燈、前倒車雷達、胎壓監測、方向盤加熱、車身穩定控制、后倒車雷達、疲勞提醒、遙控泊車、兒童座椅接口、車道保持等。

自動駐車避免長時間踩剎車或頻繁拉手剎，陡坡緩降保障低速安全通過陡坡，膝部氣囊降低二次碰撞中內飾對膝部的傷害。

還有疲勞提醒避免疲勞駕駛，方向盤加熱提升駕駛舒適感，車道保持系統確保車輛在正確車道行駛，自動泊車方便停車，LED 日間行車燈提高可見度，胎壓監測保障輪胎安全，后駐車雷達輔助倒車，車身穩定控制等系統確保車輛在各種路況下的穩定和制動效果，手機無線充電讓出行便捷，全液晶儀表盤信息豐富清晰，發動機啟停節省燃油，上坡輔助便于爬坡，前駐車雷達增加前方視野，缺氣保用輪胎在失壓時仍能行駛，側安全氣簾提供側面防護，HUD 抬頭顯示讓駕駛者無需低頭查看信息，兒童座椅接口保障兒童乘車安全，主動制動輔助避免碰撞。

整個系統標配 8 個安全氣囊，包括前排和后排乘客座椅、前排側氣囊、前排和后排頭部氣囊以及膝部氣囊。同時還配備了胎壓監測、爆胎、并線輔助、主動剎車等安全功能。

前倒車雷達掃除視野死角，胎壓監測及時報警延長輪胎壽命，碰撞預警/主動剎車幫助避免或減緩碰撞事故。